Castlevania: Lords of Shadow 2 setzt dort ein, wo der erste Teil endete: Dracula, geschwächt durch sein Martyrium, ersteht wieder auf und strebt danach, sich von den Fesseln seines untoten Daseins zu lösen. Zu den vielen Feinden, die er hat, zählt auch Satan höchstpersönlich: Dieser ist auf die Erde zurückgekehrt, um die Apokalypse über den Planeten zu bringen – als finaler Akt der Rache dafür, dass er einst besiegt wurde.

So muss der geschwächte Dracula seine verlorenen Kräfte wiedergewinnen und einen Pakt mit dem Tod schließen, um das Böse zu besiegen und schließlich ewige Ruhe zu finden. Gleichzeitig trachtet der berühmte Belmont Clan dem Vampirfürsten nach dem Leben, um das Rätsel hinter der eigenen, mysteriösen Herkunft zu lösen. Schließlich kommt es im Kampf zwischen Gut und Böse zu einem dramatischen Finale: Dracula steht seinem Erzfeind Satan gegenüber, und die Belmonts streben nach Rache und Gerechtigkeit.